界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

繼全球首個(gè)遺傳性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)研究結(jié)果登上國際醫(yī)學(xué)頂刊The Lancet（《柳葉刀》）約一年后，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域又發(fā)布新成果。

界面新聞從舒易來團(tuán)隊(duì)獲悉，其通過一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，先天性耳聾基因治療恢復(fù)患者自然聽力，在噪聲言語和音樂感知中比人工耳蝸的表現(xiàn)更優(yōu)。該研究也是全球首個(gè)基因療法與人工耳蝸的隊(duì)列研究。

7月21日，該成果發(fā)表于國際臨床神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域頂刊JAMA Neurology（《美國醫(yī)學(xué)會(huì)·神經(jīng)病學(xué)》），題為Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals with Congenital Deafness（《基因治療與人工耳蝸植入在恢復(fù)先天性耳聾患者聽覺功能和言語感知方面的比較》）。

界面新聞了解到，全球約有2600萬先天性耳聾患者，其中60%由遺傳因素，也就是基因缺陷引起，但尚無藥可治，OTOF基因即是其中一種耳聾基因。舒易來曾告訴界面新聞，遺傳性耳聾的程度通常比較重，未學(xué)會(huì)說話前就耳聾的小患者還將不具有講話能力。80%以上的OTOF患者都是重度、極重度或者完全聾。其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的基因療法即靶向該基因。

人工耳蝸植入（CI）則是當(dāng)前臨床上極重度以上感音神經(jīng)性聾的金標(biāo)準(zhǔn)療法和唯一選擇。

不過據(jù)界面新聞了解，人工耳蝸整體市場(chǎng)滲透率不到10%。其也難以完全重現(xiàn)患者自然聽覺，對(duì)音樂和噪聲環(huán)境下言語感知的改善有限。例如在熱鬧的餐廳里，人工耳蝸使用者常常難以從嘈雜背景音中清晰分辨他人的交談內(nèi)容；聆聽音樂時(shí)，也無法像正常人一樣感受豐富細(xì)膩的旋律變化。外在設(shè)備和長期設(shè)備維護(hù)也使其接受度較低。

另外，界面新聞得知，人工耳蝸植入可能會(huì)改變耳蝸結(jié)構(gòu)、對(duì)基因治療效果產(chǎn)生影響，因而目前患者接受過人工耳蝸手術(shù)的耳朵無法參與基因治療。本次發(fā)表的隊(duì)列研究則首次系統(tǒng)地比較了先天性耳聾兒童在接受基因治療或人工耳蝸植入后多維度聽覺言語感知水平的差異，為臨床治療決策提供了證據(jù)。

具體而言，該研究的主要終點(diǎn)為通過多項(xiàng)測(cè)試和量表反應(yīng)的聽覺和言語感知；次要終點(diǎn)為腦電失匹配負(fù)波（MMN）評(píng)估的聽覺皮層信息處理能力，及人工耳蝸植入問卷評(píng)估的兒童生活質(zhì)量。

該研究篩選出72名參與者入組，其中11名基因治療患者，61名人工耳蝸植入患者。最終，9名基因治療患者完成了1年時(shí)間的隨訪，其中包括6名單純基因治療患者，3名對(duì)側(cè)曾植入人工耳蝸的單側(cè)基因治療患者。結(jié)果顯示，這9名基因治療患者聽力恢復(fù)情況穩(wěn)定，言語能力也越來越好。

聽覺言語感知方面，單純基因治療組在有意義聽覺整合量表（IT-MAIS/MAIS）、聽覺行為分級(jí)（CAP）、言語可懂度分級(jí)（SIR）、噪聲相關(guān)問卷、聲源定位能力等得分明顯優(yōu)于人工耳蝸組。

大腦聽覺皮層反應(yīng)方面，單純基因治療組腦電失匹配負(fù)波的潛伏期明顯短于人工耳蝸組。腦電失匹配負(fù)波的引出時(shí)間更早，表明聽覺皮層自動(dòng)偵測(cè)聲音變化的能力更好、反應(yīng)更快，聽覺通路的信息處理速度更快，為基因治療未來獲得更好的言語和語言能力提供了有利的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。

研究者發(fā)現(xiàn)，上述優(yōu)勢(shì)在術(shù)后6個(gè)月時(shí)最明顯。舒易來團(tuán)隊(duì)向界面新聞表示，這意味著接受基因治療的先天性耳聾孩子能更快學(xué)會(huì)“聽聲音、懂意思、說清楚”，而且聽得更清楚、理解得更順暢。

另外研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于對(duì)側(cè)曾植入人工耳蝸的基因治療患者，在關(guān)閉耳蝸、僅用基因治療耳聆聽時(shí)，他們?cè)谠肼曄卵哉Z感知測(cè)試表現(xiàn)明顯優(yōu)于單側(cè)人工耳蝸組；在打開耳蝸時(shí)，他們的歌唱音準(zhǔn)率明顯高于雙側(cè)人工耳蝸組。其腦電失匹配負(fù)波潛伏期也明顯短于雙側(cè)人工耳蝸組。這表明，即使既往單側(cè)接受人工耳蝸植入，后續(xù)對(duì)側(cè)接受基因治療的患者仍能夠獲得更好的噪聲下言語感知、音樂感知能力及聽覺皮層信息處理能力。

舒易來團(tuán)隊(duì)告訴界面新聞，這可見基因治療幫助先天性耳聾患者在治療后不僅能聽見聲音，更能聽清對(duì)話、享受音樂、分辨方向，真正地融入自然有聲世界。

不過該研究也存在局限。如總體樣本量較小，部分患者因年齡小無法完成某些客觀檢查。同時(shí)，研究中的基因治療患者接受了從基線到術(shù)后1年的前瞻性隨訪，而人工耳蝸植入患者僅接受了1次評(píng)估，其基線數(shù)據(jù)為回顧性收集。此外，當(dāng)下基因治療針對(duì)OTOF基因突變導(dǎo)致的特定類型聽力損失，針對(duì)每種不同遺傳損失與人工耳蝸植入的比較可能需要單獨(dú)評(píng)估。

研究者提到，未來應(yīng)建立更大樣本量的兩組標(biāo)準(zhǔn)化前瞻性連續(xù)隨訪來比較兩種治療。除了匹配耳聾時(shí)間和基線聽力外，還應(yīng)該考慮嚴(yán)格監(jiān)控康復(fù)訓(xùn)練，也可以考慮在同一天單獨(dú)比較接受基因治療和對(duì)側(cè)人工耳蝸植入的患者，以最大限度減少混雜因素的影響。

實(shí)際上，界面新聞了解到，由于OTOF基因治病機(jī)理已經(jīng)很明確，且該基因突變的患者群體不小，在遺傳性耳聾中約占2-8%。在國內(nèi)的嬰幼兒聽神經(jīng)病患者中，其突變致聾的發(fā)病率為41%。因而這一基因也被該領(lǐng)域的研究者看作是“離轉(zhuǎn)化最近的基因”。

界面新聞查詢摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，目前全球范圍內(nèi)有5個(gè)團(tuán)隊(duì)在對(duì)此開發(fā)基因療法，且均已進(jìn)入臨床階段，其中不乏跨國藥企身影。如Decibel Therapeutics將管線授予給再生元，Akouos則被禮來收購。

舒易來團(tuán)隊(duì)則已與上海鼎新基因合作，該基因療法開發(fā)代號(hào)為RRG-003。鼎新基因成立于2020年7月，是一家聚焦眼科和耳科基因療法的生物科技公司。7月25日，舒易來告訴界面新聞，目前RRG-003正在長期隨訪中，另外在北京協(xié)和醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二院、華西醫(yī)院等開展了多中心研究，都顯示良好的安全性及顯著的療效。其計(jì)劃進(jìn)一步推廣該基因療法，并往上市努力，提高可及性。